Tina Fey también regresa para escribir el guión de la película.

Angourie Rice, quizás mejor conocida por su papel en las películas de Tom Holland Spider-Man , interpretará a la protagonista Cady, quien originalmente fue interpretada por Lindsay Lohan en su papel principal [a través de HollywoodReporter ].

Mientras tanto, Auli’i Cravalho, quien expresó el personaje principal en Moana de Disney ,  interpretará a Janis, mientras que Jaquel Spivey asumirá el papel de Damien. Ha sido promocionado como una de las estrellas recientes de Broadway por su actuación en el musical ganador del Pulitzer  A Strange Loop. 

Además, Renee Rapp interpretará a Regina George, retomando su papel del musical de Broadway.

Mean Girls sigue a la adolescente Cady Heron, que comienza una nueva escuela después de mudarse a Estados Unidos desde África con sus padres científicos y tiene que navegar por la dinámica social del orden jerárquico de la escuela secundaria. Después de hacerse amiga de los extraños Janis y Damien, se infiltra en un grupo de chicas populares, apodadas The Plastics, para derribarlas desde adentro.

Tina Fey , quien protagonizó y escribió la película original, regresará para producir y escribir el guión, después de haber escrito también el libro para el musical de Broadway. Lorne Michael también producirá, mientras que Samantha Jayne y Arturo Perez Jr. dirigirán el proyecto.

A principios de este año, Rachel McAdams, quien interpretó a Regina en la película original de 2004, reveló una frase de esa película que sigue siendo la más citada : «Deja de intentar hacer que ‘buscar’ suceda».

Mientras tanto, Amanda Seyfried admitió estar «asqueada» por los hombres que se le acercaron y citaron la parte de la película en la que su personaje, Karen Smith, dijo que podía predecir el clima mientras se sostenía los senos.